Ephifanius lahir sekitar tahun 310-320 M di Desa Besanduk, dekat dengan Eleutheropolis (Beit Guvrin), Israel. Ia berasal dari keluarga Yahudi Kristen. Saat masih muda, Ephifanius berangkat ke Mesir untuk belajar teologi dan sastra klasik, serta menjadi seorang biarawan. Setelah lulus dari pendidikannya, Ephifanius pun ditahbiskan menjadi imam.
Sekitar tahun 333, Ephifanius kembali ke Palestina dan mendirikan sebuah biara di Desa Ad yang dekat dengan tanah kelahirannya. Selama 30 tahun, Ephifanius melayani sebagai pemimpin biara dan ia dikenal dengan kemampuannya untuk berbicara dalam 5 bahasa, yaitu, bahasa Ibrani, Syria, Mesir, Yunani dan Latin. Santo Hieronimus menjuluki Ephifanius dengan sebutan Pentaglossis (Lima Lidah).
Tahun 365, Ephifanius ditahbiskan menjadi Uskup Salamis, Siprus. Ia juga menjabat sebagai Uskup Metropolitan Gereja Siprus. Selama 40 tahun menjabat sebagai uskup, Ephifanius dikenal sebagai gembala Tuhan yang berusaha meneguhkan iman umatnya dari serangan ajaran sesat yang timbul pada masa itu.
Sekitar tahun 374-377 M, Ephifanius menerbitkan sebuah buku yang berjudul Panarion (Kotak Obat) yang membantah tentang 80 ajaran sesat yang telah menyebar saat itu. Selain itu, Ephifanius juga menulis buku yang berjudul Ancoratus (Jangkar yang Baik), sebuah buku yang menentang ajaran sesat Arianisme dan ajaran Origenes yang bertentangan dengan ajaran iman. Pada tahun 392 M ia menulis buku lagi yang berjudul On Weights and Measures, sebuah kajian sejarah, leksikal, Metrologi, and catatan geografis tentang Israel.
Kemudian, pada tahun 402, Ephifanius diundang untuk menghadiri sebuah sinode di Konstantinopel. Namun, karena Ephifanius tidak ingin bertentangan pendapat dengan Gubernur Yohanes, maka Ephifanius memilih untuk kembali ke Siprus. Ditengah perjalanannya, Ephifanius jatuh sakit dan meninggal dunia akibat kelelahan.
Santo Ephifanius dihormati sebagai pahlawan iman oleh Gereja Timur dan Barat, serta dianggap sebagai bapa gereja yang pesta penghormatannya jatuh pada tanggal 12 Mei (Gereja Barat) dan 17 Pashons (Kalender Gereja Koptik Mesir).
