Bernardinus lahir pada tanggal 8 September 1380 dari keluarga bangsawan Albizzeschi di Massa Marittima, Toskana, Republik Siena, Italia. Ayahnya bernama Albertollo Degli Albizzeschi adalah gubernur saat itu. Bernardinus menjadi anak yatim piatu diusia 6 tahun dan ia pun diasuh oleh bibinya yang saleh. Setelah mengikuti kursus hukum perdata dan hukum kanonik pada tahun 1437, ia bergabung dengan komunitas religius yang bernama Persaudaraan Bunda Maria yang terikat dengan rumah sakit Santa Maria della Scala. Selang 3 tahun kemudian, Bernardinus melayani umat yang terkena wabah penyakit dan dibantu oleh 10 orang rekannya. Lalu, ia mengambil alih seluruh tanggung jawab rumah sakit itu selama 4 bulan. Karena kelelahan, Bernardinus juga sempat sakit demam beberapa bulan.
Pada tahun 1403, Bernardinus bergabung dengan Ordo Fratrum Minorum (OFM) dan ditahbiskan menjadi imam pada tahun 1404. Setelah itu, Bernardinus pun ditugaskan sebagai pengkhotbah. Bernardinus tidak hanya berkhotbah saat perayaan liturgi, tetapi ia juga berkhotbah secara langsung kepada publik. Selama lebih dari 30 tahun, Bernardinus berkhotbah di seluruh Italia dan memainkan peran penting dalam kebangkitan religius pada abad ke-15. Pembawaannya yang sederhana, akrab dan penuh dengan perumpamaan telah menarik perhatian banyak orang untuk mendengarkan renungannya.
Bernardinus memilih tema-temanya tidak hanya dari liturgi harian, tetapi juga dari kehidupan sehari-hari masyarakat Siena. Ia memilih tema-tema alkitabiah untuk berfokus pada kepentingan langsung dari para pendengarnya. Hal ini terbukti efektif dalam menarik perhatian mereka. Mayoritas pendengarnya adalah perempuan dan jumlah pendengarnya bervariasi sesuai dengan hari, waktu dan topik khotbah. Selain itu, Bernardinus juga melakukan perjalanan dari satu tempat ke tempat lain dan semua perjalanan ini dilakukan dengan berjalan kaki. Ketika Bernardinus sedang berada di sebuah kota, kedatangannya segera disambut dengan kerumunan banyak orang. Tak jarang karena jumlahnya yang banyak, Bernardinus harus mendirikan mimbar di pasar. Meskipun khotbahnya memakan waktu sampai 3-4 jam pun tidak membuat umat Siena berhenti mendengarkan khotbah Bernardinus.
Suatu hari ditahun 1424, Bernardinus diundang ke Ferrara untuk berkhotbah menentang kemewahan yang berlebihan dan pakaian yang tidak sopan. Di Bologna, Bernardinus juga berkhotbah untuk menentang perjudian yang membuat para produsen dan penjual kartu tidak puas. Pada bulan April 1425, Bernardinus kembali ke Siena dan ia berkhotbah di sana selama 50 hari berturut-turut. Bernardino menasehatkan para pendengarnya untuk menjauhkan diri dari penghujatan, percakapan tidak senonoh dan permainan yang bersifat untung-untungan serta menghormati hari-hari raya.
Pada tahun 1438, Bernardinus terpilih menjadi vikaris jenderal cabang Observant Ordo Fransiskan di Italia. Menjadi seorang Vikaris Jenderal membuat Bernardinus harus mengurangi waktunya untuk berkhotbah. Meski demikian, Bernardinus tetap berkhotbah apabila ada kesempatan. Pada tahun 1442, ia membujuk Paus untuk menerima pengunduran dirinya sebagai Vikaris Jenderal agar ia dapat memberikan dirinya secara penuh untuk berkhotbah. Permintaan Bernardinus pun disetujui dan ia kembali melanjutkan karya misionarisnya. Pada tahun 1444, kesehatan Bernardinus semakin lemah, Bernardinus tetap berangkat ke Napoli untuk berkhotbah.
Bernardinus meninggal dunia pada tanggal 20 Mei 1444 di L’Aquila di Abruzzo dan dimakamkan di Basilika San Bernardino. Menurut tradisi, makamnya terus mengeluarkan darah hingga dua faksi di kota itu mencapai rekonsiliasi. Bernadinus dari Siena dikanonisasi pada tanggal 24 Mei 1450 oleh Paus Nikolaus V. Santo Bernardinus dihormati sebagai santo pelindung untuk periklanan, komunikasi, perjudian kompulsif, masalah pernapasan, serta masalah apa pun yang melibatkan area dada.
